Peter Parker sta ancora cercando di trovare l'equilibrio giusto tra il suo essere un tranquillo studente, gentile ed educato e la sua nuova identità di 'super eroe'. Nel frattempo deve fare i conti con il brillante dottor Otto Octavus, che si è trasformato nel micidiale Dr. Octopus, una terribile creatura piena di tentacoli, deve sfuggire alla vendetta del suo ex-amico Harry Osborne (figlio del dott. Norman Osborne/Goblin, il precedente rivale di Spider-Man) e deve riuscire a confessare il suo amore a Mary Jane, che ha cambiato vita, lavora come attrice e ha un nuovo fidanzato...